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경상국립대-연세대 공동연구팀, 세균 신호전달 물질인 c-di-GMP 활용“결핵 백신 효능 개선을 위한 새로운 면역증강제 발굴”
[우리집신문=감자] 국내 연구진이 세균의 생물막 형성, 운동성, 독성 등 다양한 병원성 요인을 조절하는 이차 신호 전달 물질인 c-di-GMP를 새로운 면역증강제로 사용하여 결핵 백신의 효능을 증가시킬 수 있음을 동물 실험을 통해 입증했다. 이 연구는 현재 임상시험 중인 면역증강제 및 실험적으로 사용되는 면역증강제와의 시너지 효과뿐만 아니라, 기존 결핵 백신인 BCG 백신보다 우수한 효능을 보여줌으로써 결핵 예방을 위한 차세대 결핵 백신 개발에 기반과 이해를 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 연세대학교 의과대학 미생물학교실 신성재 교수(책임저자), 경상국립대학교 의과대학 미생물학교실 권기웅 교수(제1저자) 연구팀은 공동연구를 통해 단백질 기반 결핵 백신 플랫폼인 아단위 결핵 백신(subunit vaccine)에서 STING(Stimulator of Interferon Gene) 단백질 작용자인 c-di-GMP가 기존 TLR4(Toll-like receptor 4, 톨유사수용체4) 활성 기반 면역증강제와 조합되는 경우, 폐 내의 결핵균 특이적 다기능 T세포 증가에 따른 폐점막면역 증가 및 결핵균 감염에 의한 T세포 기능소진의 극복을 유도함으로써 결핵균에 대한 효과적인 예방 면역을 형성함을 규명했다. 이번 연구결과는 국제학술지 《저널 오브 바이오메디컬 사이언스(Journal of Biomedical Science)’(IF 9.0)’ 최신호에 게재됬다(논문명: Adjunctive beneficial effect of c-di-GMP, a STING agonist, in enhancing protective efficacy of TLR4‑adjuvanted tuberculosis subunit vaccine formulations). 이 논문은 생물학연구정보센터(BRIC)에서 운영하는 사이트의 ‘한빛사(한국을 빛낸 사람)’에도 소개됐다. 결핵은 세계보건기구(WHO)에서 지정한 3대 감염질환 중 가장 심각한 질병으로, 전 세계 인구의 3분의 1에서 4분의 1인 약 20억 명이 결핵균에 감염되어 있다고 추정된다. 특히, 결핵에 의한 사망률은 코로나 19 범유행 이전까지 단일 감염병 중에서 어떠한 감염병보다 인류 역사상 가장 높은 사망자를 발생시키고 있으며 줄어들고 있던 사망률이 코로나 19 시기에 더욱 증가한 것으로 보고됐다. 결핵은 전 세계적으로 심각한 보건 문제로 남아 있을 뿐 아니라 우리나라도 국가적 위상에 비해 높은 결핵 발병률과 사망률을 나타내고 있다. 현재 결핵의 유일한 백신인 BCG의 방어효과는 소아의 파종성결핵이나 결핵성수막염과 같은 중증의 결핵에 대한 예방효과는 인정되고 있으나 성인 폐결핵 예방효과는 제한적이라고 알려져 있다. 이러한 제한점을 극복하기 위하여 다양한 플랫폼의 결핵 백신이 개발 중이며, 이 중 결핵균 단백질을 기반으로 하는 아단위 결핵 백신(subunit vaccine)은 병원체 특이성, 안정성, 생산성 등을 이점으로 가지는 플랫폼이며, 아단위 결핵 백신에서 단백질 특이적 면역반응을 효과적으로 이끌어내기 위해서는 단백질과 함께 면역증강제의 사용이 필수적이다. 기존의 아단위 결핵 백신은 주로 TLR4 활성 기반 면역증강제를 사용하고 있다. TLR4는 우리 몸의 세포에서 세포외(extracellular) 및 액포(vacuolar) 병원체를 탐지하는 역할을 하지만, 결핵균은 세포내(intracellular) 병원체라는 특징을 가지고 있다. 이번 연구에서는 아단위 결핵 백신의 효능을 높이기 위한 방안으로 부족한 세포내 면역 활성을 지목했고, 이를 위해 세포내 수용체인 STING의 작용자인 c-di-GMP을 아단위 결핵 백신에 TLR4 면역증강제와 함께 사용하여 결핵균 예방 효능을 평가했다. 동물 모델을 활용한 결핵 백신 효능을 평가하기 위하여 연세대학교 의과대학의 생물안전3등급 동물시설에서 백신을 접종한 후, 고병원성 임상 결핵균을 생쥐에 공기 감염시켰다. 매우 흥미롭게도 BCG 백신과 TLR4 면역증강제 기반 아단위 결핵 백신과 비교하여 TLR4 면역증강제와 c-di-GMP가 함께 포함된 아단위 결핵 백신 그룹에서 완화된 폐 염증이 관찰됐다(그림 1). c-di-GMP 사용에 따라 증가한 방어 효능 기전을 규명하기 위하여 폐 조직에 대한 면역반응 분석 결과, c-di-GMP가 포함된 아단위 결핵 백신 접종 마우스는 폐 실질에 결핵균 제어에 중요한 사이토카인인 IFN-g, TNF, IL-2를 동시에 분비하는 다기능성 결핵균 특이적 T세포가 증가되어 있음을 관찰했다. 또한 결핵균이 감염된 이후에는 방어 사이토카인을 분비하는 다기능성을 유지하면서도 지속적인 결핵균 노출에 따른 T세포의 기능소진 관련 마커인 KLRG1의 발현의 감소가 증가된 장기적인 보호 효능과 관련이 있음을 확인했다(그림 2). 따라서, 이번 연구결과에서 c-di-GMP와 TLR4 면역증강제를 조합한 결핵 백신은 TLR4 면역증강제를 개별로 사용할 때보다 더 나은 장기적인 보호 효과를 제공하며, 차세대 결핵 백신 개발에 중요한 기여할 수 있을 것이다. 연구진은 “이번 연구는 c-di-GMP와 TLR4 면역증강제를 조합함으로써 결핵을 효과적으로 제어할 수 있는 차세대 결핵 백신 개발 가능성을 시사하고, c-di-GMP 사용에 따른 장기적 보호 효능과 관련된 면역 관련 표지인자인 폐 실질에서의 다기능성 결핵균 특이적 T세포 반응과 T세포 기능소진 극복은 향후 결핵 예방의 핵심 메커니즘을 이행하는데 중요한 연구결과로 의미가 있다.”라고 말했다. 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업, 개인기초연구사업 세종과학펠로우십, 보건산업진흥원 백신실용화기술개발사업, 경상국립대학교 신임교원 연구기반조성연구비의 지원으로 수행했다.
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